細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器在生物制藥，如疫苗、抗體等生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用，2005年國(guó)外生物制藥的細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器使用率就已經(jīng)達(dá)到60%，根據(jù)據(jù)側(cè)，到2011年其使用率將達(dá)到85%，可見(jiàn)，生物制藥的發(fā)展對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器的影響很大。

第一節(jié) 概述

1962年Capstile成功地大規(guī)模懸浮培養(yǎng)BHK21細(xì)胞，以及1967年Van Wezel成功應(yīng)用微載體培養(yǎng)貼壁動(dòng)物細(xì)胞，標(biāo)志著反應(yīng)器培養(yǎng)動(dòng)物細(xì)胞技術(shù)的起步。20世紀(jì)70年代起，2000－5000L的反應(yīng)器懸浮培養(yǎng)BHK21細(xì)胞開(kāi)始應(yīng)用于口蹄疫疫苗的生產(chǎn)中。進(jìn)入80和90年代，在細(xì)胞融合技術(shù)和基因工程技術(shù)等生物技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ)上，抗體藥物迅速發(fā)展，極大地推進(jìn)反應(yīng)器細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)在生物制藥中應(yīng)用。2008年，抗體類(lèi)藥物的年銷(xiāo)售額達(dá)到200億美元，占生物技術(shù)藥物市場(chǎng)的1/3，上萬(wàn)升的動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器培養(yǎng)規(guī)模和先進(jìn)的流加培養(yǎng)工藝技術(shù)的應(yīng)用都首先是在抗體生產(chǎn)中獲得突破。目前，2000L－10000L生物反應(yīng)器在生物制藥中的應(yīng)用已非常普遍，單抗生產(chǎn)的反應(yīng)器規(guī)模已經(jīng)達(dá)到20000L－25000L。2006年，全球生產(chǎn)型動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器的總規(guī)模為197萬(wàn)升，動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器體積還在不斷增加：瑞士龍沙、葛蘭素史克等生物大公司都分別在新加坡建設(shè)上萬(wàn)升的動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器生產(chǎn)線。

國(guó)外用于生產(chǎn)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器趨于大型化（最大到噸級(jí)規(guī)模），具有多參數(shù)與高度自動(dòng)化的計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，以及適應(yīng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞對(duì)大型反應(yīng)器環(huán)境因子高敏感性的精巧設(shè)計(jì)。從反應(yīng)器類(lèi)型來(lái)看，早期的動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器較多采用貼壁培養(yǎng)，其中微載體的使用可使貼壁細(xì)胞的培養(yǎng)像懸浮培養(yǎng)那樣進(jìn)行。但近年來(lái)，血液、淋巴組織、許多腫瘤細(xì)胞（包括雜交瘤），以及其他轉(zhuǎn)化細(xì)胞系都采用懸浮培養(yǎng)反應(yīng)器，并形成各種類(lèi)型。其中，推廣較多的有美國(guó)NBS公司的填充床生物反應(yīng)器，但其大多在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模應(yīng)用。一些適合于生產(chǎn)規(guī)模的更新類(lèi)型的懸浮培養(yǎng)反應(yīng)器正在開(kāi)發(fā)中，如瑞典的BIO公司和德國(guó)的B.Braun公司都致力于此類(lèi)產(chǎn)品的研發(fā)。

第二節(jié) 亞洲地區(qū)主要國(guó)家市場(chǎng)概況

隨著人類(lèi)基因組測(cè)序計(jì)劃的宣告完成，一場(chǎng)以基因及蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)應(yīng)用于生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)拉開(kāi)了序幕。尤其是利用大學(xué)等 研究 機(jī)構(gòu)的基礎(chǔ)性 研究 成果，創(chuàng)建生物技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)的態(tài)勢(shì)強(qiáng)勁。日本也不例外，各大 研究 機(jī)構(gòu)及風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)都把目光聚焦于二十一世紀(jì)產(chǎn)業(yè)新增長(zhǎng)領(lǐng)域之一的生物技術(shù)。

目前日本在生物技術(shù)領(lǐng)域雖采取了一系列重大舉措，但與美國(guó)相比還有較大的差距。中國(guó)及韓國(guó)在生物技術(shù)領(lǐng)域也在急起直追，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈。從尖端生物技術(shù)的專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)來(lái)看，根據(jù)日本特許廳的統(tǒng)計(jì)，基因解析技術(shù)、蛋白質(zhì)功能解析以及與基因組相關(guān)的專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)2000年約12000件，其中美國(guó)約占40%居首位，其次是中國(guó)約占30%、歐洲及日本緊隨其后。

從政府的 研究 開(kāi)發(fā)投入來(lái)看，日本依然與美國(guó)存在較大的差距。美國(guó)醫(yī)學(xué) 研究 機(jī)構(gòu)巨頭—美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生 研究 所（NIH）2004年財(cái)政年度的政府預(yù)算額將達(dá)280億美元，年增長(zhǎng)率為1.8%。其預(yù)算額是日本2003年度生命科學(xué)領(lǐng)域總預(yù)算額的7倍。

生物醫(yī)藥領(lǐng)域日美間的差距也在拉大。美國(guó)制藥巨頭Pfizer公司收購(gòu)了Pharmacia公司后其銷(xiāo)售額約440億美元、研發(fā)費(fèi)超過(guò)70億美元。其銷(xiāo)售額及研發(fā)費(fèi)分別是日本最大制藥企業(yè)—武田藥品工業(yè)公司的5倍和6倍。

在農(nóng)業(yè)生物技術(shù)領(lǐng)域，美國(guó)Mansanto等公司在轉(zhuǎn)基因玉米及大豆的世界市場(chǎng)上獨(dú)霸一方。在環(huán)境修復(fù)等生物技術(shù)領(lǐng)域及安全保障領(lǐng)域美國(guó)的優(yōu)勢(shì)更為明顯。據(jù)日本生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)，日本生物技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)數(shù)為334家，僅為美國(guó)的四分之一。

生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的支撐有賴(lài)于大學(xué)等 研究 機(jī)構(gòu)不斷推出新 研究 成果，只有將這成果及時(shí)轉(zhuǎn)移至相關(guān)企業(yè)，才能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。日本主要大學(xué)雖然相繼設(shè)立了技術(shù)轉(zhuǎn)移機(jī)構(gòu)（TLO），但其功能遠(yuǎn)沒(méi)有得到充分發(fā)揮，普遍缺乏創(chuàng)新的經(jīng)營(yíng)管理人才。大學(xué) 研究 人員更缺乏對(duì)技術(shù)市場(chǎng)的敏銳性及推銷(xiāo)新技術(shù)的勇氣。只要具備了技術(shù)水平、經(jīng)營(yíng)能力及市場(chǎng)預(yù)測(cè)力，才能加速生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)程。日本雖在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了新起步，但要在激烈的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中獨(dú)占熬頭，決非易事。

日本政府為了促進(jìn)基因制藥的 研究 及生物技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)的培育，出臺(tái)了一系列有關(guān)政策。其中最引人注目的是日本政府成立了以小泉首相為首的生物技術(shù)戰(zhàn)略會(huì)議，并于去年12月頒布了長(zhǎng)達(dá)200余頁(yè)的生物技術(shù)戰(zhàn)略大綱，其中詳細(xì)闡述了具體的戰(zhàn)略重點(diǎn)及實(shí)施計(jì)劃。

戰(zhàn)略大綱中提到的有些具體計(jì)劃已列入政府重點(diǎn)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。如國(guó)立癌癥中心及國(guó)立循環(huán)器官疾病中心建立了針對(duì)相關(guān)疾病的蛋白質(zhì)組 研究 計(jì)劃。旨在提高在檢測(cè)解析儀器的研發(fā)以及生物信息學(xué)等領(lǐng)域的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。去年出臺(tái)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略大綱中明確提出了對(duì)生物技術(shù)相關(guān)專(zhuān)利的快捷審核、審核標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際化以及促進(jìn)大學(xué)發(fā)明技術(shù)向民間轉(zhuǎn)移等有關(guān)措施。將嚴(yán)格執(zhí)行蛋白質(zhì)專(zhuān)利的審核條件，同時(shí)又明確了再生醫(yī)療領(lǐng)域相關(guān)技術(shù)也可申請(qǐng)專(zhuān)利的重大舉措。從專(zhuān)利政策角度對(duì)正在崛起的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)給予有力的扶持。

第三節(jié) 歐洲地區(qū)主要國(guó)家市場(chǎng)概況

德國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域曾在世界居領(lǐng)先地位，上世紀(jì)90年代美英崛起后，德國(guó)的優(yōu)勢(shì)減弱。從1998年起，德國(guó)政府持續(xù)加大研發(fā)投入，生物醫(yī)藥 行業(yè) 增長(zhǎng)迅速，2008年，德國(guó)生物醫(yī)藥 行業(yè) 的銷(xiāo)售額為44億歐元，占德國(guó)醫(yī)藥 行業(yè) 銷(xiāo)售額的16%。在過(guò)去幾年中，德新批準(zhǔn)藥品的31%為生物藥劑，德國(guó)成為美國(guó)之外最大的生物醫(yī)藥生產(chǎn)國(guó)，也是歐洲新藥研發(fā)最多的國(guó)家。

2008年，在222家專(zhuān)業(yè)性生物醫(yī)藥企業(yè)中，有49家研發(fā)的98種新制劑正在進(jìn)行醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)，其中處于初級(jí)實(shí)驗(yàn)階段的為89種，處于中級(jí)實(shí)驗(yàn)階段的為9種。正報(bào)請(qǐng)歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的藥品為3種，已批準(zhǔn)的藥品為6種。

德生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ) 研究 是通過(guò)政府資助，由大學(xué)和公共科研部門(mén)完成的，生物醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)項(xiàng)目通過(guò)大學(xué)或科研機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估測(cè)試和臨床實(shí)驗(yàn)。大型的醫(yī)藥企業(yè)則在全球范圍內(nèi)尋找合作伙伴，近期，德跨國(guó)生物醫(yī)藥公司默克（Merck）巨額收購(gòu)美國(guó)Millipore公司即是一例。

第四節(jié) 美洲地區(qū)主要國(guó)家市場(chǎng)概況

2005年底，美國(guó)共有1415家生物技術(shù)公司，其中329家是上市公司（注：2005年有31家生物醫(yī)藥公司獲準(zhǔn)上市；2006年為21家，扣除部分上市公司被并購(gòu)，目前估計(jì)至少已有360家上市公司）。全部上市公司2005年底的總市值超過(guò)4100億美元。2005年，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的研發(fā)經(jīng)費(fèi)為198億美元，排在前5位的生物技術(shù)公司人均研發(fā)投入為13萬(wàn)美元。1992年，美國(guó)的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)總收入為80億美元，2005年已達(dá)到507億美元。2006年有19個(gè)生物技術(shù)產(chǎn)品的年銷(xiāo)售額超過(guò)5億美元。其中Avastin、Erbitux和Herceptin都有10%以上的年增長(zhǎng)率。

高成長(zhǎng)的動(dòng)力來(lái)自研發(fā)的高投入。生物技術(shù)公司在研發(fā)的實(shí)力和效率上也促成其與大藥廠及生物公司內(nèi)部的相互合作。2005年，共有564個(gè)生物技術(shù)項(xiàng)目與大藥廠發(fā)生了交易，354項(xiàng)為生物技術(shù)公司間的合作。從1997年到2006年底，銷(xiāo)售前100家生物技術(shù)上市公司已經(jīng)從各種合作交易中獲得了226億美元的收入，有62家上市公司的股票市值超過(guò)10億美元。2005年，風(fēng)險(xiǎn)基金公司投入到生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的資金為48億美元，上市融資55.8億美元，非上市融資97.3億美元。

2006年是生物制藥極其輝煌的一年，在首次獲批上市的43種新藥中，生物藥的數(shù)量繼續(xù)增加，達(dá)到12種，而2004年和2005年分別只有5和11種。另外，先進(jìn)的新藥研發(fā)與藥物輸送技術(shù)的完美結(jié)合，吸引了人們更多的關(guān)注。如輝瑞和NektarTherapeutics公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Exubera是一種治療1型及2型糖尿病的速效人重組胰島素，可以通過(guò)鼻腔吸入給藥，避免了繁瑣、痛苦的傳統(tǒng)注射給藥，盡管目前該藥的市場(chǎng)推廣遇到一定的難度和挑戰(zhàn)，但隨著醫(yī)患教育的普及和臨床數(shù)據(jù)的積累，以及未來(lái)兩年新一代的同類(lèi)產(chǎn)品的問(wèn)世，胰島素傳統(tǒng)注射給藥或許將被吸入或口服制劑取而代之。

此外，生物技術(shù)藥物在療效方面也取得了很大的突破。如由基因泰克公司開(kāi)發(fā)的治療年齡相關(guān)性黃斑退行性變（AMD）新藥Lucentis于2006年6月批準(zhǔn)上市。該藥與傳統(tǒng)的治療藥物如VEGF抑制劑Macugen相比，不僅可以維持視力，更能改善視力，而且由于Lucentis在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與該公司旗下另一個(gè)抗腫瘤藥物Avastin一致，因此，價(jià)格方面也具有很大的優(yōu)勢(shì)。

2006年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了36項(xiàng)補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（NDAs）和生物制品許可申請(qǐng)（BLAs），諸多生物藥通過(guò)獲批新的適應(yīng)癥在腫瘤和炎癥疾病治療領(lǐng)域開(kāi)拓了越來(lái)越大的“市場(chǎng)空間”。

美國(guó)藥品銷(xiāo)售對(duì)全球制藥業(yè)增長(zhǎng)的貢獻(xiàn)份額出現(xiàn)了持續(xù)下降的趨勢(shì)。雖然在全球藥品銷(xiāo)售中美國(guó)仍占據(jù)了近50%的比例，但美國(guó)對(duì)全球制藥 行業(yè) 增長(zhǎng)的貢獻(xiàn)率從2000年的42%下降到2009年的9%。隨著美國(guó)貢獻(xiàn)份額的下降，包括中國(guó)、巴西、印度、韓國(guó)、墨西哥、土耳其和俄羅斯在內(nèi)的一些新興國(guó)家對(duì)全球制藥 行業(yè) 的增長(zhǎng)貢獻(xiàn)逐漸提高。

預(yù)計(jì)大型藥企生物制藥產(chǎn)品的銷(xiāo)售將增加。到2013年，預(yù)計(jì)生物制藥產(chǎn)品占大型藥企處方藥銷(xiāo)售的比例將上升到20%。與此同時(shí)，到2013年，核心產(chǎn)品的銷(xiāo)售額預(yù)計(jì)將下降近50%，降至470億美元。

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